在欣赏完沿途风光之后，一行人随即遭遇到另一批夺宝势力的佣兵捷足先登。因为这批人佔住唯一能往前通行的道路，没办法直接飞车闯关，所以奈森只好下车想办法“处理”掉这批阻碍。
这边就是海盗遗留下来的其中一座瞭望塔，被其它夺宝势力捷足先登了
《神秘海域4》的战斗系统基本上承袭前几代，相信有玩过的玩家一定不会陌生。此外还加入几个关键新要素。首先就是多人模式中已经展现过的「勾索」，让奈森可以摆盪越过较大的间隙，还可以从空中跃下袭击敌人。
潜行的部分增加了被称为「潜行计时器」的系统，会透过颜色来显示敌人目前的警戒状态，当玩家的行踪被敌人查觉时，敌人身上会出现黄色的标示，代 表敌人察觉到自己的行踪，但还没有出声示警，此时只要立刻隐藏行踪或是快速把敌人制伏，就不至于触发全面警戒。不过如果手脚太慢，敌人身上的标示就会从黄 色变成橘色，此时就必须面对一场硬仗。
「勾索」在这次游戏中是相当关键的道具，包括战斗时亦然
运用勾索摆盪，飞身而下解决敌人
另一个战斗新要素是「标记敌人（EnemyMarking）」，有玩过《潜龙谍影5》的玩家应该不陌生，基本上就是把敌人标记起来，之后可以随 时掌握行踪的功能。只要注视敌人，按下L3钮（即左类比摇杆）即可标记。不过这个标记功能没有《潜龙谍影5》那么神，没办法穿透障碍看见敌人身影，只能在 画面上以箭头标示敌人的位置。透过事先标记敌人的手段，可以精确掌握敌人的一举一动，而不至于发生意外的相遇，更有利于潜行。以这边来说，是可以不开一枪 过关的。
出其不意解决敌人
虽然可以不战斗过关，不过既然要充分体验，自然还是要犯犯贱开个枪来玩玩看。
枪战的部分，除了前面提到的勾索动作之外，其它部分的玩法与之前没有太大差异。比较值得一提的是这次敌我双方NPC的AI都有经过改良，敌人的 行动会根据难度的不同而随之改变，不只是数量的增加而已。根据官方人员透露，选择最高难度时，会有以前没有见过的新类型敌人登场。
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